Este hallazgo podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para el autismo o la depresión
Las citocinas son pequeñas moléculas que combaten las infecciones y controlan el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunológico. Cuando se liberan, le envían una señal a este sistema para que cumpla con su función.
Cada vez existe mayor evidencia de que estas moléculas también influyen en el cerebro, provocando cambios de comportamiento durante la enfermedad.
Dos nuevos estudios que se publican en la revista Cell centrados en una citocina llamada IL-17, refuerzan ahora esta evidencia.
Con el tiempo, una mejor comprensión de las interacciones neuroinmunitarias podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos para afecciones neurológicas como el autismo o la depresión.
Los investigadores del Instituto Tecnológico de Massachussets-MIT y la Facultad de Medicina de Harvard (EEUU) descubrieron que la IL-17 actúa en dos regiones cerebrales distintas: la amígdala y la corteza somatosensorial, ejerciendo dos efectos divergentes. En la amígdala, la IL-17 puede provocar ansiedad, mientras que en la corteza promueve la sociabilidad.
Estos hallazgos sugieren que “los sistemas inmunitario y nervioso están estrechamente interconectados”, afirmó Gloria Choi, profesora asociada de ciencias cerebrales y cognitivas, miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y una de las autoras principales de los estudios.
“Si estás enfermo, hay muchas otras cosas que afectan tu estado interno, tu humor y tu comportamiento, y no se trata solo de fatiga física. Tiene algo que ver con el cerebro”, señaló Choi.
Jun Huh, profesor asociado de inmunología en la Facultad de Medicina de Harvard, es también autor principal de ambos estudios. Uno de los artículos fue dirigido por el científico investigador del Instituto Picower, Byeongjun Lee, y el excientífico investigador del Instituto Picower, Jeong-Tae Kwon, mientras que el otro estudio fue dirigido por el investigador posdoctoral de la Facultad de Medicina de Harvard, Yunjin Lee, y el investigador posdoctoral del Instituto Picower, Tomoe Ishikawa.
Choi y Jun Huh se interesaron por la IL-17 hace varios años, al descubrir que participaba en un fenómeno conocido como el efecto fiebre.
Investigaciones a gran escala con niños autistas habían mostrado que muchos de ellos experimentaban una mejora temporal en sus síntomas conductuales durante episodios febriles.
En una investigación con ratones publicada en 2019, Choi y Huh demostraron que ciertas infecciones provocan la liberación de IL-17, lo que suprime la actividad en una pequeña región de la corteza cerebral llamada S1DZ. La sobreactivación de las neuronas en esta zona puede generar conductas repetitivas y una disminución de la sociabilidad, comportamientos similares a los del autismo en modelos animales.
En ensayos con animales descubrieron que la IL-17 es el “eslabón que conecta la activación del sistema inmunitario, manifestada como fiebre, con los cambios en la función cerebral y los cambios en el comportamiento de los animales”, destacó Choi.
La IL-17 se presenta en seis formas diferentes y existen cinco receptores distintos que pueden unirse a ella. En esta nueva investigación, los científicos mapearon cuáles de estos receptores se expresan en diferentes partes del cerebro. Este mapeo reveló que los receptores IL-17RA e IL-17RB se encuentran en la corteza, incluyendo la región S1DZ que habían identificado previamente. Los receptores se ubican en una población de neuronas que reciben información propioceptiva y participan en el control del comportamiento.
Cuando un tipo de IL-17 conocido como IL-17E se une a estos receptores, las neuronas se vuelven menos excitables, lo que conduce a los efectos conductuales observados en el estudio de 2019.
“La IL-17E, que hemos demostrado que es necesaria para la mitigación del comportamiento, actúa prácticamente como un neuromodulador, ya que reduce inmediatamente la excitabilidad de estas neuronas”, afirmó Choi. “Por lo tanto, existe una molécula inmunitaria que actúa como neuromodulador en el cerebro, y su función principal es regular la excitabilidad de las neuronas”, añadió.
Choi consideró que la IL-17 pudo haber evolucionado como neuromodulador y luego fue apropiada por el sistema inmunitario para promover la inflamación. “Existe la posibilidad de que un par de formas de IL-17 hayan evolucionado primero y principalmente para actuar como neuromodulador en el cerebro, y tal vez más tarde hayan sido secuestradas por el sistema inmunológico para actuar también como moduladores inmunológicos”, dijo Choi.
Esta idea concuerda con trabajos previos que muestran que, en el gusano C. elegans, la IL-17 no tiene ninguna función en el sistema inmunitario, sino que actúa sobre las neuronas. Entre sus efectos en los gusanos, la IL-17 promueve la agregación, una forma de comportamiento social. Además, en los mamíferos, la IL-17E es producida por neuronas de la corteza, incluyendo la S1DZ.
Cuando produce ansiedad
En la otra investigación publicada en Cell, los científicos identificaron receptores de IL-17 en la amígdala, una estructura cerebral con forma de almendra que interviene en el procesamiento de emociones como el miedo y la ansiedad. La presencia de esta molécula en esa región sugiere que puede estar relacionada con la aparición de estados ansiosos.
Ese estudio reveló que, en una región conocida como la amígdala basolateral (BLA), los receptores IL-17RA e IL-17RE, que funcionan en conjunto, se expresan en una población discreta de neuronas. Cuando estos receptores se unen a IL-17A e IL-17C, las neuronas se vuelven más excitables, lo que provoca un aumento de la ansiedad.
Según Choi, durante las infecciones, esta ansiedad puede ser una respuesta beneficiosa, manteniendo al individuo enfermo alejado de otras personas a las que la infección podría contagiarse.
“Además de su función principal de combatir patógenos, una de las maneras en que el sistema inmunitario funciona es controlar el comportamiento del huésped, protegerlo a sí mismo y también a la comunidad a la que pertenece”, afirmó. “Una de las maneras en que el sistema inmunitario lo hace es utilizando citocinas, factores secretados, para llegar al cerebro como herramientas de comunicación”, describió la autora.
Los investigadores descubrieron que las mismas neuronas BLA que poseen receptores para IL-17 también poseen receptores para IL-10, una citocina que suprime la inflamación. Esta molécula contrarresta la excitabilidad generada por la IL-17, lo que permite al cuerpo neutralizar la ansiedad cuando esta deja de ser útil.
Comportamientos distintos
En conjunto, ambos estudios sugieren que el sistema inmunológico, e incluso una sola familia de citocinas, pueden ejercer una variedad de efectos en el cerebro.
“Una de ellas es positiva y potencia los comportamientos sociales, y la otra es negativa e induce fenotipos ansiógenos”, recordó Choi.
El equipo trabaja actualmente en un mapeo adicional de la ubicación de los receptores de IL-17, así como de las moléculas de IL-17 que se unen a ellos, centrándose en la región S1DZ.
“El hecho de que estas moléculas sean producidas por el sistema inmunitario nos brinda un enfoque novedoso para influir en la función cerebral como método terapéutico”, indicó Choi. “En lugar de pensar en atacar directamente al cerebro, ¿podemos pensar en actuar sobre el sistema inmunitario?”, se preguntó.
